时间： 2025年06月26日（周四）
讲座时间
2025年6月26日（周四）15:00-16:00
讲座背景
在小分子药物设计中，传统的焦点常集中于配体与靶标蛋白之间的直接相互作用（如疏水作用、氢键、静电相互作用、π-π堆积等）。这些相互作用无疑是分子设计的基石。随着结构生物学（尤其是高分辨率X-Ray晶体学和冷冻电镜）的飞速发展，我们得以清晰“看见”结合口袋中水分子的精确位置与网络。
在药物研发的微观战场上，水分子绝非旁观者。这些看似不起眼的结合水分子，实则是药物小分子与靶标结合过程中的 “隐性调控者”。它们既能稳定特定的蛋白构象或配体结合模式，也可能成为配体结合需要克服的障碍。在基于结构的药物设计（SBDD）中，一个核心挑战便是：如何准确判断这些水分子是需要被配体替换从而提升结合能的“可置换位点”，还是必须被保留、以维持关键相互作用或蛋白稳定性的“结构水”？
就在6月6日落幕的“康昱盛第二届小分子创新药物发现专题研讨会”上，多位重量级嘉宾不约而同地强调：在药化实践中，对靶标结合口袋中水分子的精准识别与策略性处理，是当前提升先导化合物优化效率的核心挑战与突破口，特别是在分子优化阶段，对水分子的理性干预（保留、替换或桥接）能带来显著收益：
▶ 提升配体结合亲和力（ΔG）：通过置换高能水或形成有利的水介导氢键网络。
▶ 增强靶标选择性：利用不同蛋白同源物或突变体结合口袋水合模式的差异。
▶ 优化药代动力学（PK）性质：影响溶解性、渗透性及代谢稳定性。
讲座详情
本次讲座将聚焦水溶剂分析在创新药物研发中的前沿应用，并系统解析MOE中3D-RISM方法的实战流程：
▶ 水分子的多维角色与3D-RISM理论基础
结合自由能（ΔG）的熵/焓贡献中水合作用的核心地位。
3D-RISM原理精要：基于统计力学的三维空间溶剂分布计算模型。
高能水（unhappy water）的识别及其置换带来的结合能增益原理。
探讨药化应用中如何将水合信息转化为可操作的分子设计策略。
▶ 水分子“去/留”的理性决策
3D-RISM在MOE中的参数设置与自由能预测精度验证。
经验规则与结构信息学分析：从晶体结构水合网络中提取关键线索。
考虑水分子动力学的必要性（静态结构vs. 动态行为）。
探讨如何将3D-RISM预测与药化实验数据高效结合？
▶ 经典与前沿案例深度剖析
MOE 3D-RISM实战案例：基于如KRAS G12C抑制剂探讨如何利用“开关口袋”中的关键水分子实现高效变构抑制，以及可视化水合网络如何驱动结构优化决策。
无论您是深耕计算工具的计算化学家，还是专注分子设计的药物化学家，本讲座都将为您提供弥合鸿沟的实战洞见与决策利器，助您抢占药物设计“水先机”。
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